COVID-19, Heparin dengan Berat Molekul Rendah, dan Hemodialisis

 Blog Dokter Sobri

COVID-19, Heparin dengan Berat Molekul Rendah, dan Hemodialisis

Apakah Pasien Hemodialisis Berisiko Lebih Rendah untuk Infeksi COVID-19?

Pasien hemodialisis adalah populasi yang menunjukkan gangguan fungsi limfosit dan granulosit, dan, menurut definisi yang ketat, mereka, setidaknya secara teoritis, berisiko tinggi terinfeksi COVID-19 mengingat juga karakteristik pusat dialisis rata-rata, di mana jarak sosial sulit dilakukan. untuk mencapai [ 1 , 2 ].

Namun, sedikit data yang tersedia menunjukkan sebaliknya; dalam sebuah laporan dari fasilitas dialisis universitas (Rumah Sakit Zhongnan) di Wuhan, Cina, dengan 201 pasien, prevalensinya sama dengan 5 (2,5%). Selain itu, kasus tidak memiliki gejala yang parah atau meninggal [ 3 ].

Menurut laporan lain, terkait dengan fasilitas dialisis universitas lain (Rumah Sakit Renmin) di Wuhan, China, dalam periode antara 14 Januari 2020, ketika kasus pertama yang dikonfirmasi didiagnosis, dan 17 Februari 2020, ketika epidemi dinyatakan punah, Di antara 230 pasien hemodialisis, 37 (16%) kasus COVID-19 terdiagnosis. Selama epidemi, 7 pasien hemodialisis meninggal (18,9%). Gejala ringan pada sebagian besar pasien yang masih hidup dan tidak ada kasus yang dirawat di unit perawatan intensif. Pemeriksaan laboratorium menunjukkan gangguan fungsi kekebalan seluler (terutama limfosit sel T, sel Th, sel T pembunuh, dan sel NK) dan ketidakmampuan memasang "badai sitokin" yang terkait dengan pneumonia, dibandingkan dengan pasien COVID-19 yang tidak menjalani hemodialisis. Penyebab kematian justru terkait dengan komplikasi kardiovaskular [ 4].

Dalam pengalaman Italia, di antara 200 pasien 18 terinfeksi dan diisolasi (9%), dan di unit lain yang terdiri dari 170 pasien hanya 4 yang terinfeksi [ 5 ]. Di wilayah Piedmont dan Aosta, di antara 2.893 pasien, 98 terinfeksi (3,4%) selama bulan pertama epidemi [ 6 ]. Ngomong-ngomong, tidak satupun dari studi yang disebutkan adalah mode antikoagulasi selama hemodialisis yang disebutkan. Meskipun mereka meragukan model rumah sakit ruang terbuka yang sekarang diterapkan di banyak rumah sakit, yang tidak sesuai dengan kebutuhan untuk melawan epidemi [ 7 ], laporan ini juga menciptakan ketidakpastian mengenai konsep bahwa pasien ini berada pada peningkatan risiko COVID- 19.

Hemodialisis dan Antikoagulasi

Heparin sebenarnya terdiri dari campuran heterogen sulfomucopolysaccharides, mengandung juga komponen peptida minimum dari 2 asam amino (glisin dan serin). Heparin memberikan kapasitas pengikatan pada permukaan endotel dan berbagai plasmaprotein (Gbr.  1 ). Kisaran berat molekul heparin tak terpecah (UFH) adalah 5.000–30.000. Fraksi heparin berat molekul rendah (LMWH) secara efektif menghambat faktor X yang diaktifkan (Faktor X a), sementara memberikan efek penghambatan yang lebih sedikit pada trombin, dibandingkan dengan bentuk yang tidak terpecah. Telah dibuktikan bahwa sediaan LMWH mempertahankan kemanjurannya terhadap tromboemboli dan, dibandingkan dengan UFH, menunjukkan peningkatan ketersediaan hayati dan kebutuhan untuk pemberian yang lebih jarang. Aktivitas biologis heparin sangat tergantung pada antikoagulan antitrombin endogen [ 8 , 9 ]. Aktivitas serine protease inhibitor dari antitrombin bekerja ke arah trombin dan Faktor X a , mengakibatkan penghambatan keduanya (Gbr.  1 ) [ 10]. Defisiensi antitrombin kongenital atau didapat memang dikaitkan dengan risiko tinggi komplikasi tromboemboli dan gangguan interaksi dengan heparin. Pemberian antitrombin umumnya diindikasikan untuk profilaksis kecelakaan tromboemboli di nefrologi (misalnya, pada pasien dengan sindrom nefrotik) [ 11 ]. Selain itu, telah ditunjukkan bahwa selama aktivasi sepsis jalur koagulasi ekstrinsik, bersama dengan penurunan yang relevan dari kedua penghambatan koagulasi dan mekanisme fibrinolitik, dapat mengakibatkan keadaan prokoagulan, yang menyebabkan trombosis mikrovaskuler dan disfungsi multiorgan [ 12 ]. Penurunan kadar antitrombin pada sepsis dan, bila rendah, dapat memprediksi mortalitas yang tinggi [ 13]. Selain itu, heparin digunakan dalam konteks ini, juga untuk peran imunomodulator dan anti-inflamasi [ 14 ].

Gambar 1.

Mekanisme kerja UFH dan LMWH dengan interaksi pengikatan ligan utama yang terlibat. Salah satu protein kunci untuk aktivitas heparin adalah antitrombin, sebuah serine protease inhibitor (SERPINSC1) yang menonaktifkan beberapa faktor pembekuan. Secara mekanis, heparin berikatan dengan antitrombin, sehingga mengekspos situs pengikatan protease inhibitor antitrombin dan membentuk kompleks ekimolekuler dengan ligannya. Antitrombin menggunakan mekanisme perubahan konformasi yang unik dan ekstensif untuk menghambat ligan protease [ 8]. Heparin meningkatkan kecenderungan antitrombin untuk berinteraksi dengan sejumlah protein plasma. Kompleks yang dihasilkan, khususnya dengan trombin (faktor IIa) dan faktor IXa, Xia, dan Xa, menghambat aktivitas protease dari faktor-faktor pembekuan ini. Heparin memang bekerja sebagai kofaktor penghambat antitrombin-protease tanpa dikonsumsi, dan, begitu kompleks antitrombin-protease terbentuk, heparin dilepaskan dalam konformasi utuh, sehingga berulang kali mengaktifkan molekul antitrombin baru. Aktivitas biologis heparin sangat bergantung pada aktivitas antikoagulan antitrombin endogen. Peran antitrombin sangat penting dalam regulasi koagulasi dengan menggeser aktivitas trombin dari prokoagulan ke antikoagulan.8 , 9 ]. Satu perbedaan penting antara UFH dan LMWH adalah bahwa interaksi antitrombin dengan UHF hampir sama menginduksi penghambatan dan degradasi baik Xa dan trombin, sedangkan LMWH secara istimewa menentukan degradasi faktor Xa. Berbagai manfaat potensial heparin lainnya dalam COVID-19 telah dikemukakan baru-baru ini [ 28 ].

Selama hemodialisis perlu dilakukan antikoagulasi pada sirkuit dialisis untuk menghindari pembekuan darah pada sistem akibat aktivasi Faktor VII, trombosit, dan leukosit. Antikoagulasi biasanya dilakukan dengan menggunakan heparin, sering di Eropa Barat dalam bentuk dengan berat molekul rendah [ 15 , 16 ], yang memiliki beberapa keunggulan dibandingkan UFH. Sehubungan dengan UFH, pada kenyataannya, LMWH dapat menyebabkan lebih sedikit perdarahan yang tidak diinginkan setelah menyelesaikan sesi dialisis dan mungkin mengurangi pengurangan trigliserida.

Mengevaluasi Risiko Trombositopenia yang Diinduksi Heparin

Heparin-induced trombositopenia (HIT) merupakan kondisi yang kompleks-dimediasi kekebalan tubuh didefinisikan sebagai penurunan jumlah trombosit di bawah 150.000 per mm 3 , dengan nadir rata-rata sekitar 55.000 per mm 3 , terkait dengan tes positif untuk antibodi heparin tergantung [ 17 , 18 ]. Pola onset yang khas (60% kasus) menghasilkan penurunan trombosit 5-10 hari setelah terpapar. Pola onset cepat (30% kasus) terjadi tepat setelah terpapar. Pola onset tertunda (~ 10%) terjadi rata-rata 9.2 hari setelah dimulainya terapi pemberian heparin, meskipun tanda dan gejala dapat terjadi hingga 3 minggu setelah paparan [ 18 ].

Evaluasi dan pemantauan yang cermat harus diterapkan terhadap risiko HIT [ 19 ]. LMWH menawarkan keuntungan dari pengurangan pengikatan pada faktor platelet 4, sehingga mengurangi resiko HIT [ 20 ]. Di sisi lain, ukuran LMWH yang lebih pendek dapat menghambat efektivitas protamin sebagai penawar [ 20 ]. Informasi yang berguna disediakan dengan melaporkan jumlah trombosit kurang dari 50%, yang merupakan bendera merah penting [ 19 , 20 ]. Tes laboratorium kemudian dapat digunakan untuk mengkonfirmasi keberadaan faktor trombosit 4 (PF4) / antibodi heparin [ 21]. Perhatian harus diberikan saat melaporkan keberadaan antibodi pengaktifan terhadap kompleks PF4-heparin (PF4-H) ke titik batas untuk tes positif (misalnya, 1 U / mL) [ 19 ]. Skor telah dikembangkan berdasarkan 8 fitur klinis, masing-masing skor antara -2 dan +3 [ 22 ]. Sistem penilaian lainnya juga tersedia [ 18 ].

LMWH dan COVID-19

LMWH memiliki beberapa sifat antivirus in vitro dan secara rutin digunakan pada pasien COVID-19 untuk mencegah atau menghindari aktivasi kaskade koagulasi yang disebabkan oleh peradangan [ 23 ]. Ini adalah komplikasi yang sangat parah dan mematikan, yang menyebabkan koagulasi intravaskular diseminata dan tromboemboli vena. Dalam sebuah penelitian retrospektif, terapi LMWH mengurangi pelepasan dan aktivitas interleukin-6, yang bertanggung jawab atas "badai sitokin," dan pasien yang dirawat juga memiliki persentase limfosit yang lebih tinggi [ 24 ]. Terapi LMWH juga dikaitkan dengan hasil yang lebih baik pada pasien COVID-19 parah dengan koagulopati yang diinduksi sepsis dan peningkatan kadar D-dimer yang nyata [ 25 ].

Harus ditunjukkan bahwa uremia menawarkan lingkungan mikro yang unik di mana keseimbangan koagulasi dan antikoagulasi dapat tidak diatur dengan berbagai cara. Sebagai contoh, kehadiran antibodi anti-protein C dan anti-protein S telah terdeteksi [ 26 ], yang secara kritis dapat menggarisbawahi onset akut situasi prokoagulan pada pasien ini (sudah ditandai dengan peningkatan risiko trombotik). Data ini memang dapat dengan hati-hati menunjukkan indikasi pemantauan protein C dan protein bebas S (Gbr.  2). Dapat dihipotesiskan bahwa, pada infeksi SARS-Cov-2, keberadaan antibodi dengan aktivitas penghambatan potensial pada protein C dan protein S bahkan dapat meningkatkan efek fungsional dari kondisi resistensi protein C (APC) yang diaktifkan, padahal sudah ada di sabar. Pengujian resistensi APC memang disarankan pada pasien ini.

Gambar 2.

Skema aktivitas antikoagulan jalur antikoagulan protein C. Protein C diaktifkan oleh trombin (tidak ditampilkan), membentuk APC [ 29 ]. Protein S pada gilirannya adalah kofaktor APC untuk inaktivasi faktor koagulasi VIII a dan V a yang diaktifkan . Hanya protein bebas S, yaitu fraksi yang tidak terikat pada protein pengikat C4b (tidak diperlihatkan) dalam sirkulasi, yang mempertahankan aktivitas antikoagulannya. Aktivitas prokoagulan faktor V (faktor V a ) teraktivasi dinonaktifkan oleh pembelahan yang dikatalisis APC pada tingkat Arg506, menghasilkan faktor V i . Di luar aktivitas prokoagulan intrinsiknya, Faktor V ajuga menggunakan aktivitas antikoagulan sebagai kofaktor untuk APC dan protein S, inaktivasi faktor prokoagulan VIII sebagai faktor yang menghasilkan VIII i [ 30 ]. Fungsi ini juga dikompromikan dengan adanya faktor V resistensi terhadap pembelahan oleh APC (APC-R; kotak menetas), terutama karena mutasi Arg506Gln (faktor V Leiden ), yang memang merupakan penyebab paling umum dari resistensi APC dalam populasi .

COVID-19, LMWH, dan Hemodialisis: Perspektif Masa Depan

Oleh karena itu, ada kemungkinan pasien hemodialisis dapat dilindungi sehubungan dengan infeksi virus COVID-19 oleh LMWH yang digunakan dalam setiap sesi hemodialisis. Kami mengusulkan pemantauan, pada pasien ini, dari uji aktivitas Anti-Factor Xa [ 27 ], serta tingkat antitrombin, dan D-dimer, dan bukan hanya aPTT, untuk kemungkinan bahkan meningkatkan dosis LMWH, dalam periode pandemi ini. (Tabel 1 ).

Tabel 1.

Profil uji laboratorium yang diusulkan untuk memantau terapi LMWH dan risiko reaksi yang merugikan

Ketersediaan pemeriksaan ini dapat mengarah pada optimalisasi LMWH pada populasi pasien ini.

Regards

Muhammad Sobri Maulana